Препоръки за лечение на Акромегалията и Гигантизма

Рейтинг
УжаснаОтлична 
Препоръки за лечение  на акромегалията

  На базата на системата GRADE6, 7,в зависимост от качеството на доказателствата,препоръките са степенувани като:  препоръки с много ниско качество (МНК;експертно мнение с едно или малък брой неконтролирани проучвания),ниско качество (НК;големи серии от неконтролирани проучвания), умерено качество (УК;едно или няколко малки неконтролирани проучвания или мета-анализи) или високо качество

(ВК;контролирани проучвания или големи серии от големи неконтролирани проучвания с достатъчно дълъг период на проследяване). Препоръките, базирани на МНК и НК, са класифицирани като слаби препоръки, а тези с УК и ВК – като силни препоръки.

 Клинична обосновка

Хипофизните аденоми, свързани с акромегалия, почти винаги са доброкачествени, но повишените нива на растежния хормон и инсулино-подобния растежен фактор 1 (IGF-1) водят до развитието на редица сърдечно-съдови, респираторни, ендокринни и метаболитни съпътстващи заболявания.8,9 Те варират по тежест в голям диапазон,от дискретно  нарастване на крайниците и оток на меките тъкани до захарен диабет и сърдечна недостатъчност. Симптоми, свързани с обемния туморен процес, като нарушения в зрението и главоболие, могат да съпътстват клиничната картина на акромегалията.

Скорошен мета-анализ показва, че средната стойност на стандартизираното отношение на смъртността (SMR) от 16 публикувани проучвания на пациенти с акромегалия е 1.72 (95% доверителен интервал (CI): 1.62-1.83) УК.10 Чрез регресионен мета-анализ се демонстрира повишена преживяемост в повечето нови проучвания, дължаща се основно на съвременните терапевтични възможности (вкл. транссфеноидална хирургия) и по-стриктно дефинираните критерии за ремисия. Въпреки това,  смъртността при пациентите с акромегалия остава по-висока с 32%.10 Смъртността при пациентите със серумно ниво на растежния хормон <2.5 ng/ml след лечение (определено чрез стандартен радиоимунологичен метод, RIA) се приближава до очакваните нива (стандартизирано отношение на смъртността 1.1, 95% CI: 0.9-1.4) в сравнение с пациентите със стойности на растежния хормон >2.5 ng/ml (стандартизирано отношение на смъртността 1.9, 95% CI: 1.5-2.4).11 По подобен начин, при последно проследяване след приложеното лечение, стойности на IGF-1 в границите на нормата за съответната възраст и пол са свързани със SMR 1,1, (95% CI: 0.9-1.4) в сравнение с високите нива на  IGF-1 -  2.5, (95% CI: 1.6-4.0) УК.11 Наблюдава се значима тенденция за намаляване на смъртността в проучвания с честа употреба на соматостатинови аналози, както   и в проучвания, съобщаващи за висока честота (>70%) на биохимична ремисия след извършеното лечение.11 В случаите, при които се наблюдава дисконкордантност в нивата на РХ и IGF-1, е важно да се отчете степента на биохимичното несъответствие, както и клиничната картина преди бъде започнато допълнително лечение.12-14

Лечението на акромегалията има за цел да редуцира или да контролира туморния растеж чрез потискане на хиперсекрецията на растежния хормон и нормализиране на  нивото на IGF-1. Съществуват три възможни терапевтични подхода – хирургичен, медикаментозен и радиологичен. Всеки от тях има своите специфични предимства и недостатъци, но оптималното им приложение може да доведе до понижение на смъртността при пациентите акромегалия до степента, характерна за общото население. Въпреки това се смята, че конвенционалната фракционирана лъчетерапия може да бъде свързана с повишена смъртност (НК).13, 15

Целта на настоящото изложение е да представи съвременните терапевтични възможности и оптималното им приложение за лечението на пациенти с акромегалия.


Неврохирургичен подход

Радикалното хирургично отстраняване на туморите, секретиращи РХ, води до хормонален контрол на акромегалията и подобрение в измененията на меките тъкани.

Транссфеноидалната аденомектомия е метод на избор при интраселарни микроаденоми, неинвазивни макроаденоми (такива без инвазия в кавернозния синус или костта) и при симптоми на компресия от страна на тумора. При пациенти с интраселарни микроаденоми хирургичната интервенция води до биохимичен контрол с нормализиране на IGF-1 при 75-95% от случаите (ВК).16-21При пациенти с неивазивни макроаденоми степента на успеваемост е по-ниска, но дори и в този случай биохимичен контрол с нормализиране на IGF-1 се постига при 40-68% от случаите.16-21 Точното влияние на размера на тумора върху изхода от хирургичната интервенция все още не е  напълно изяснено. Въпреки това, при тумори с размер ≥2 cm се наблюдава силно понижение на успешния изход от операцията  (ВК).20 Индикациите за краниотомия при пациенти с акромегалия са много редки.

Успехът от хирургичната интервенция зависи изключително от опитността на хирурга, като цитираните по-горе  проценти се отнасят само за висококвалифицирани неврохирурзи, извършващи поне 50 операции на хипофизата годишно.22-24 По-ниските нива на контрол на акромегалията, посочени в някои публикации, отразява опитността на участващите в тях неврохирурзи. По-добри резултати се постигат при наличието на мултидисциплинарен екип, съставен от опитен неврохирург, ендокринолог със задълбочени познания в областта на хипофизата, както и опитен лъчетерапевт.

В зависимост от предпочитанията на хирурга, наред с конвенционалната хирургична апартура, могат да бъдат използвани  и иновативни методики за компютърно направлявана навигация, ендоскопия и интраоперативен ядреномагнитен резонанс. Наличните данни за приложението на новите ендоскопски неврохирургични техники са обещаващи, но все още ограничени по брой, налагащо повече изследвания в тази област.25

Усложненията от транссфеноидалната аденомектомия, извършена от опитен специалист, са много редки. Към тях се отнасят преходни парализи на n. oculomotoris, влошаване на зрението, засягане на каротидната артерия и епикстаксис (настъпващи при <1% от пациентите)17, 18. Следователно, безопастността може незначително да бъде повлияна чрез подобряване на хирургичните техники.17, 18, 26

Противопоказанията за хирургична интервенция включват отказ на пациента, тежка кардиомиопатия или респираторно заболяване, както и липсата на опитен неврохирург.

 Предоперативно медикаментозно лечение

В много проучвания е изследвана ефективността на предоперативното лечение със соматостатин-рецепторни лиганди върху изхода от хирургичната интервенция и постоперативните усложнения.27-30 Някои автори стигат до извода, че предоперативното лечение със соматостатинови аналози (СА) може да подобри  ефекта от интервенцията по отношение на нормализирането на нивото на растежния хормон и IGF-1 и да скъси периода на хоспитализация,27 докато други изследователи не установяват такъв благоприятен ефект (МНК).28 Предоперативната медикаментозна терапия не е контраиндицирана, но все още няма категорични доказателства за препоръчването ù с цел подобрение на хирургичния изход и постоперативните усложнения.31

 Тумори с малка вероятност за контрол чрез хирургична интервенция

Въпреки че транссфеноидалната аденомектомия е метод на избор при повечето микроаденоми и някои макроаденоми, около 40-60% от макроаденомите са с малка вероятност да бъдат контролирани само чрез хирургичната интервенция (напр. тумори с инвазия в кавернозния синус латерално на каротидната артерия или тумори с транскапсуларна интраарахноидална инвазия). Възможностите за лечение на тези тумори включват предоперативна медикаментозна терапия или т. нар. „отбременяваща хирургия” с намаляване на размера на тумора и последваща медикаментозна терапия и/или лъчелечение за постигане на хормонална ремисия, както и контрол на размера на аденома. Някои от скорошните проучвания показват, че хирургичното намаляване на туморния обем може да повиши процента на пациентите, при които следоперативно се нормализират нивата на растежния хормон и IGF-1 със соматостатинови аналози, особено при отстраняване на >75% от обема на аденома (НК).32-34

Възможни проблеми

Успехът на неврохирургичната интервенция зависи от наличието на квалифициран и опитен хирург и мулти-дисциплинарен екип. Дори в големите градове не винаги може да бъде сформиран квалифициран медицински екип, а и в голяма част от страните липсва организирана регионална мрежа за насочване на пациентите към референтните центрове.

   До момента съществуват няколко системи за стадиране на хипофизните туморите (като напр. на Hardy и сътр.), но те не са широко възприети в практиката. Необходима е нова система за класификаця, отчитаща размера на аденома и неговата инвазивност. Такава класификация би подпомогнала създаването на стандартизирани препоръки за по-точно определяне на аденомите с индикации за провеждане на хирургично лечение.

     Освен това е необходим задълбочен на анализ на съотношението цена/ефективност при всеки един терапевтичен подход. 


  Медикаментозно лечение

До момента в клиничната практика съществуват три класа медикаменти, които се използват за лечение на акромегалията – допаминови агонисти, соматостатин-рецепторни лиганди (соматостатинови аналози - СА) и рецерторни антагонисти на растежния хормон (РАРХ). При жените с настъпила бременност по време на медикаментозната терапия, обикновено се препоръчва преустановяване на лечението за периода на бременността, основно поради липсата на достатъчно данни за безопаснотта на тези медикаменти.

 Соматостатинови аналози

Соматостатиновите аналози (СА) водят до понижение в секрецията на растежен хормон от хипофизния аденом главно чрез взаимодействие със соматостатиновите рецепторни подтипове 2 и 536

Индикации за приложението на СА

  ° Лечение на първи избор при малка вероятност за цялостно хирургично отстраняване
 на аденома (напр. при големи екстраселарни тумори без данни за централна компресивна симптоматика) – слаби доказателства.37-41

  ° При липса на биохимичен контрол след извършване на хирургична интервенция – силни  доказателства.

    ° Преди хирургичната интервенция за подобряване на тежките съпътстващи заболявания, които биха предотвратили операцията или биха довели до постоперативни усложнения (няма достатъчно доказателства за ползите от такова поведение) – слаби доказателства.42

   °  За постигане на пълен или частичен биохимичен контрол в периода между прилагането на лъчелечението и достигането на максималния ефект от облъчването (обикновено ефектът на лъчелечението се проявява след няколко години) – силни доказателства.

 СА са ефективни за нормализирането на хиперсекрецията на растежен хормон/IGF-1 и  за намаляването на размера на тумора. Дългосрочни проучвания показват, че около 70% от пациентите, лекувани със СА, постигат ниво на растежния хормон <2.5 ng/ml и нормални стойности на IGF-1, като максимален ефект се постига след 10-годишно лечение (УК).37, 43 Тези проучвания обаче, често включват пациенти, подбрани по отношение на отговора на растежния хормон. В неселектирана група СА намалят нивото на растежния хормон до <2.5 ng/ml и нормализират нивото на IGF-1 съответно при 44% и 34% от пациентите.38 При преблизително 75% от пациентите с акромегалия на лечение със СА настъпва намаляване в размера на тумора с >20% (средно 50% намаляване на туморния обем).39, 44

Тези пептидни аналози с доказана безопасност. Най-честите странични ефекти на този клас медикаменти са подуването и коремните спазми, които намаляват през първите няколко месеца от лечението. Често възникват и множество малки жлъчни камъни или жлъчна утайка, които обаче рядко водят до холецистит. Описани са и малък брой случаи с развитие на панкреатит, което е парадоксален факт предвид употребата  на тези медикаменти в други ситуации, именно за лечение на панкреатит.

Резултатите от качествено планирани проучвания показват, че наличните в момента две дългодействащи форми на СА – octreotide LAR и lanreotide Autogel (Somatuline depot в САЩ) – са еднакво ефективни по отношение на симптомите и биохимичния контрол при пациенти с акромегалия.45

Точна оценка на ефективността на лечението и необходимостта от титриране на дозата се извършва едва след 3-месечен прием на медикамента в една и съща доза (при условие, че медиаментът се понася добре).

 Рецепторни антагонисти на растежния хормон

В момента е наличен само един рецепторен антагонист на растежния хормон за лечение на акромегалията – пегвисомант (pegvisomant). Индикации за неговото приложение са:

   ° Пациенти с персистиращи повишени нива на IGF-1 независимо от максималното приложение на другите терапевтични възможности – силни доказателства.

     °   Приложение като монотерапия или в комбинация със СА при различни от по-горните условия – слаби доказателства.

Необходими са повече проучвания за изготвяне на по-точни препоръки.

Пегвисомант е с доказана ефективност за лечение на акромегалията и значимо подобрява качеството на живота при пациентите, нуждаещи се от комбинирана терапия СА и пегвисомант, за постигане на биохимична ремисия (УК).46 РАРХ имат два основни странични ефекта – нарушение на чернодробната функция и туморен растеж. Увеличаването на туморния обем се среща рядко (<2%),47 а при около 25% от пациентите се наблюдават чернодробни нарушения, които в повечето случаи са преходни и отзвучават и без промяна в дозата на РАРХ.48, 49 Все още не е изяснено дали увеличаването на туморния обем се дължи на лечението с РАРХ или отразява продължаващия растеж на аденома при липсата на специфично лечение, контролиращо директно големината тумора.

Комбинирано лечение  със соматостатин-рецепторни лиганди и рецепторни антагонисти на растежния хормон

Според някои скорошни публикации РАРХ могат да се използват ефективно в комбинация със СА,50-52 въпреки че директно не е сравнявана комбинираната терапия с монотерапията с РАРХ. Комбинацията на СА и РАРХ може да се прилага при пациенти с акромегалия, резистентни на други терапевтични подходи, при пациенти с недостатъчен биохимичен контрол след оперативна интервенция или за подобряване на отношението цена/ефективност при пациенти, които в противен случай биха се нуждали от монотерапия с РАРХ във висока доза.

Допаминови агонисти

От най-често използваните два допаминови агониста – bromocriptine и cabergoline, само каберголинът има известна, и то ограничена,  ефективност в лечението на акромегалията  – едва 10% от пациентите отговарят на монотерапия с каберголин (МНК).53-56 Индикации за лечение с каберголин:

   ° При желание на пациента за перорален медикамент (единствено допаминовите агонисти се прилагат перорално)(слаби доказателства).

     °   След хирургична интервенция (много рядко като терапия от първи избор) при селектирани пациенти, като например такива със силно повишено ниво на пролактин и/или умерено повишено ниво на растежния хормон и IGF-1 (слаби доказателства).

      ° Като допълнително лечение при пациенти с частичен отговор към СА, прилагани в максимална (слаби доказателства). Приблизително 50% от тези пациенти могат да постигнат нормализиране на нивата на растежния хормон и IGF-1 с комбинирана терапия (НК).57-62

Съществуват доказателства, че при пациенти с Паркинсонова болест приложението на каберголин във високи дози (по-високи от дозите, използвани при хипофизните тумори) и с голяма продължителност на лечението, е свързано с развитието на сърдечни клапни измения. Клапни лезии не са установени при пациенти, получаващи конвенционални дози каберголин, използвани в лечението на хипофизните тумори.63, 64 Въпреки това, е целесъобразно проследяването на пациентите, приемащи за по-продължителен период от време по-високи от конвенционалните дози каберголин, с помощта на ехокардиография.


Повлияване  на съпътстващите заболявания,чрез биохимичен контрол на акромегалията

Качеството на живот и смъртността при пациентите с акромегалия зависи освен от медикаментозния контрол на хиперсекрецията на растежния хормон и IGF-1, и от адекватното лечение на съпътстващите заболявания. Акромегалията се съпровожда от редица съпътстващи заболявания като артропатия, артериална хипертония, обструктивна сънна апнея, диабет, кардиомиопатия, полипи на дебелото черво, струма и главоболие.9, 65 Успешното потискане на хиперсекрецията на растежния хормон и IGF-1 повлиява тези съпътстващи заболявания в различна степен. Въпреки това, някои остават и след постигане на биохимична ремисия на акромегалията, докато други могат да се подобрят дори без постигане на биохимичен контрол.66 Необходимо е всички съпътстващи заболявания трябва да бъдат активно търсени, диагностицирани и лекувани, независимо от стойностите на растежния хормон и IGF-1.

 Настоящи предизвикателства

Няколко са областите, за които са необходими повече данни за приложението на медикаментозното лечение при акромегалия. Първо, няма достатъчно сравнителни проучвания с подходящ дизайн, които да оценят предимството на един СА пред друг. Второ, необходими са повече данни за потенциалното приложение на РАРХ като медикамент на първи избор или в комбинация със СА. И трето, необходима е оценка на отношението относителна цена/ефективност на всички медикаментозни стратегии в монотерапия или в различни комбинации.

 Лъчелечение

При пристъпване към лъчетерапия на акромегалия, тя трябва да бъде извършена от квалифициран лъчетерапевт в специализиран център. Лъчетерапията се възприема като метод на трети избор, в много редки случаи лечение на втори избор и само по изключение метод на първи избор. Подходящи кандидати за лъчелечение са пациентите, при които не може да се постигне контрол над туморния растеж или нормализиране на хормоналните нива при хирургична интервенция и/или медикаментозно лечение. Лъчетерапията би могла да бъде от полза при пациенти, лекувани с РАРХ (при които другите медикаментозни комбинации са били неефективни) и които имат риск за нарастване на тумора. Някои ендокринолози могат да изберат лъчелечението при пациенти, при които е постигнат медикаментозен контрол с цел прекратяване на доживотното лечение.

Конвенционалното лъчелечение (фракционирана лъчетерапия) може да понижи нивото на растежния хормон и да нормализира IGF-1 при повече от 60% от пациентите, но максимален отговор се постига едва 10-15 година след провеждането на лъчелечението (ВК).67-69 По време на този латентен период е необходимо медикаментозно лечение със СА. Алтернатива на конвенционалната е фокусираната лъчетерапия в еднократна доза, която се постига с „гама нож” или линеен ускорител. Честотата на ремисия след 5-годишен период от приложението на „гама нож” (след хирургично намаляване на туморния обем) варива между 29% и 60% (УК).70-73В тези проучвания обаче, са включени само пациенти с малък размер на тумора, а освен това няма дългосрочни наблюдения за този тип лъчетерапия при пациенти с акромегалия.

Ако лъчелечението е крайно наложително, изборът на подходящия метод зависи от характеристиките на тумора: конвенционалната лъчетерапия се предпочита при наличието на големи резидуални тумори или аденоми, които се намират в голяма близост до оптичните пътища, докато стереотактичната лъчетерапия се предпочита при по-малък размер на тумора. Стереотактичната лъчетерапия може да окаже благоприятен ефект върху нивото на растежния хормон и IGF-1 по-бързо от конвенционалната лъчетерапия, но това не е категорично доказано и може да се дължи на посочените ограничения на тези проучвания. Към настоящия момент няма достатъчно данни, които да дадат предимство на един методите пред другия.

Основното ограничение за приложението на лъчелечението при акромегалия е безопасността, особено когато съществуват терапевтични възможности с минимални странични ефекти. Хипопитуитаризъм се наблюдава при повече от 50% от пациентите след проведена лъчетерапия, като след 5-10 години честотата е съизмерима при конвенционалния и стереотактичния метод.68, 71-73Вероятността за развитие на хипопитуитаризъм е приблизително еднаква при всички видове лъчетерапия. Съществува също така и малък, но значим риск за развитие на зрителни дефекти, особено при фокалната лъчетерапия – около 5.5% от пациентите са с вероятност да бъдат засегнати.68, 70, 71, 74 Конвенционалната телегаматерапия е свързана и с риск от вторични тумори и мозъчно-съдови инциденти, дължащи се на радиационната съдова увреда,13-15, 75-77 . По отношение на стереотактичната лъчетерапия, все още няма дългосрочни данни за риска от подобни инциденти.

Настоящи предизвикателства

Много от потенциалните проблеми, свързани с безопасността на лъчелечението при акромегалия, остават неразрешени. Възможната причинно-следствена връзка между лъчетерапията и смъртността все още не е изяснена.77 Освен това, въпреки съобщенията за развитието на вторични тумори след приложението на конвенционалната телегаматерапия,76 все още няма достатъчно данни по този въпрос по отношение на фокалната лъчетерапия. Възможно е вторичните тумори да се срещат с по-голяма честота при пациенти с хипофизни аденоми или да отразяват по-прецизното наблюдение.

Необходима е по-задълбочен анализ на дългосрочните усложнения, особено на нервно-когнитивните дефекти и при млади хора, при които ефектите на лъчетерапията след дълг период от време (<30 год.) не са напълно изяснени.

За момента не е възможно да се препоръча един метод на лъчетерапия пред друг. Необходимо е провеждането на проучвания с по-хомогенна група пациенти с цел по-прецизна оценка на относителната ефективност на конвенционалната телегаматерапия спрямо стереотактичната лъчетерапия.


 Терапевтични цели
Намаляване на смъртността

Целесъобразното приложение на съвременните терапевтични възможности понижава смъртността от акромегалия до нивото на смъртността на общото население. Следователно, нормализирането на нивото на смъртността при пациентите с акромегалия е основна цел на лечението. Въз основа на факта, че базалното ниво на растежния хормон >2.5 ng/ml,15, 78 повишеното ниво на IGF-1,12, 14, 78 възрастта и давността на заболяването,14, 78 артериалната хипертония,78 захарният диабет и сърдечните заболявания са основните фактори за повишената смъртност (ВК), биохимичните цели за намаляване на смъртността са ниво на растежния хормон <2.5 ng/ml или нормални стойности на IGF-1 за съответната възраст и пол.  Необходимо е и адекватно лечение на съпътстващите заболявания, а тъй като давността на акромегалията е в пряка зависимостт със смъртността, ранното поставяне на диагнозата и правилното лечение на акромегалията също са от изключетелно значение.

 Редукция на туморния обем

Основна цел в лечението на акромегалията е редукцията на размера на аденома, който може да компримира жизненоважни структури.

Различните терапевтични възможности оказват различен ефект върху туморната маса. Хирургичните методи постигат незабавна и значителна редукция на туморния обем, при лъчетерапията минават години до постигане на подобен ефект, докато медикаментозното лечение с РАРХ изобщо не води до редукция на масата на аденома (дори в малък брой случаи индуцира туморния растеж). СА редуцират туморната маса с >20% (средно около 50%) при 75% от пациентите, а допаминовите агонисти редуцират туморната маса при около 5% от пациентите (УК). 37-41, 44 Свиването на аденома при със СА е независимо от възрастта и първоначалния размер на тумора. Обикновено се наблюдава сответствие между биохимичния и анатомичния отговор, въпреки че редукция на туморната маса може да настъпи и при отсъствие на биохимичен отговор.79 Не е наблюдавано нарастване на аденома при постигане на биохимичен контрол, с изключение на пациентите на лечение с РАРХ.

Размерът на аденома се проследява с помощта на ядрено-магнитен резонанс (ЯМР), като честотата на образното изследване може да бъде намалена след стабилизиране на туморната маса (НК)

 Лечение  на съпътстващите заболявания

Артериалната хипертония, сърдечната дисфункция, захарният диабет, остеоартропатията и обструктивната сънна апнея са основните заболявания, свързани с акромегалията, които могат да доведат до значими функционални нарушения.80-86 Хирургичното отстраняване на хипофизните тумори и биохимичният контрол на акромегалията (независимо от терапевтичния подход) могат да доведат до обратно развитие или задържане в прогресията на съпътстващите заболявания при някои пациенти, но по-голямата част се нуждаят от допълнително лечение.84, 87-89 Съпътстващите заболявания трябва да бъдат третирани и проследявани по същия начин , както при общата популация (контрол на абнормните липидни нива, повишеното ниво на глюкозата и артериалното налягане с цел превенция на инсулта и други сърдечно-съдови инциденти)(НК).

Няколко проучвания показват, че СА потискат бета-клетъчната функция90, което води до понижена инсулинова секреция (МНК). В хода на лечението със СА редукцията на нивото на растежния хормон обикновено противодейства на този ефект и като цяло води до общо подобрение на инсулиновата резистентност.  Ако въпреки това контролът на диабета се влоши, може да се помисли за замяна на СА с РАРХ.

Смята се, че честотата на предраковите лезии на дебелото черво е по-висока при акромегалия,83, 91 което налага извършването на колоноскопия при всички пациенти при диагностициране на акромегалията (силна препоръка). Последващото проследяване се провежда както при общото население. Съществуват противоречиви данни за връзката между повишения риск от колоректален карцином и неконтролираната акромегалия.

 


 Проследяване на пациентите с акромегалия

Препоръчва се регулярено проследяване на хода и усложненията на заболяването (комбинирано хирургично и ендокринологично/хормонално проследяване). Наличието на единна система за класификация и стадиране на тумора (по отношение на размер и инвазивност), каквато е системата на Hardy и сътр., би подпомогнало подобно проследяване. 35

 Биохимични маркери

Биохимичният отговор на заболяването към медикаментозната терапия се измерва едновременно чрез нивата на растежния хормон и IGF-1 (с изключение на лечението с РАРХ, където е необходимо  измерване само на IGF-1) (силна препоръка). Измерването на нивото на растежния хормон в хода на орален глюкозотолерантен тест (ОГТТ, измерване на РХ и глюкозата на 0, 30, 60 и 120 минута след глюкозно натоварване) се предпочита  пред произволното базално ниво на растежния хормон и трябва да бъде извършено на 3-6 месец след хирургичната интервенция. Следователно, на контролните прегледи се проследяват IGF-1 и РХ, базално или в хода на ОГТТ (силна препоръка). ОГТТ не е надежден за  проследяването на терапевтичния отговор при пациенти на лечение със СА.92, 93

В отделните проучвания са използвани различни терапевтични крайни критерии за оценка на отговора спрямо лечението при пациенти с акромегалия и въз основа на това са предложени различни прагови стойности за нивата на растежния хормон и IGF-1. Биохимичната ремисия обикновено се дефинира като нормално ниво на IGF-1 за съответната възраст и пол и базално ниво на растежния хормон <1.0 ng/ml (при използване на високочувствителни методи). Праговата стойност за растежния хормон, използвана във всеки отделен медицински център, зависи от надеждността и чувствителността на използваните лабораторни методи.92 При използване на високочувствителни тестове за ремисия следва да се приеме ниво на растежния хормон в хода на ОГТТ <0.4 ng/ml. Ретроспективни проучвания, използващи радиоимунологични тестове (които вече не се използват в рутинната практика), показват, че базални стойности на растежния хормон <2.5 ng/ml са свързани с нормална продължителност на живота.11, 14, 78

Терапевтичният подход трябва да бъде базиран на индивидуална оценка на  биохимичните и клиничните данни. Ако нивата на IGF-1 и растежния хормон са повишени, е необходимо допълнително лечение; ако нивата на IGF-1 и растежния хормон са несъответстващи, оценката се прави въз основа на клиничната симптоматика.

 Ядрено-магнитен резонанс

Препоръчва се постоперативното образно изследване чрез ЯМР да бъде извършено на 3-4 месец след хирургичната интервенция, което служи и за основа за сравнение при всяко следващо проследяване. По подобен начин, пациентите на медикаментозно лечение също трябва да бъдат проследени с ЯМР 3-6 месеца след началото на терапията (слаба препоръка).

Последващият контролен ЯМР зависи от хода на заболяването. След хирургично „излекуване” на пациента ЯМР може и да не е необходим94 , но тъй като все още няма яснота по този въпрос, целесъобразна алтернатива е намаляване на честотата на ЯМР след 2-3 години на сигурен контрол на туморната маса. При пациенти на лечение със СА, ако е постигнат биохимичен контрол след 1 година (когато настъпва  и най-голяма редукция в размера на тумора95), ЯМР се извършва по клинична преценка. Ако не е постигната пълна биохимична ремисия след 1 година на лечение с СА, ЯМР трябва да бъде извършен 6 месеца по-късно, а след това веднъж годишно. При пациенти на лечение с РАРХ ЯМР трябва да бъде извършен 6 месеца след започване на лечението, след което веднъж годишно (поради потенциален риск от нарастване на тумора).

Съвсем нови данни показват връзка между нефрогенната системна фиброза и употребата на гадолиний-съдържащи контрастни вещества при извършването на ЯМР при определени клинични състояния. 96 Следователно е необходимо изследване на бъбречната функция преди използването на контрастен ЯМР.

 Хипофизна функция

След хирургична интервенция върху хипофизната жлеза при акромегалия е необходима оценка на възстановяването/запазването на хипофизната функция и активно търсене на надбъбречна недостатъчност или увреждане на неврохипофизата (възникващи при малък процент от пациентите след транссфеноидална аденомектомия)(силна препоръка).18 От друга страна, предоперативният хипопитуитаризъм може да отзвучи след интервенцията. Проследяването включва пълна оценка на всички хипофизни оси 3 месеца след операцията. Ако резултатите са нормални, няма нужда от повторно изследване на хипофизната функция . След лъчетерапия обаче, оценка по всички хипофизни оси се прави периодично, тъй като хипопитутаризъм може да се развие след 10 или повече години.69, 97 При пациенти на медикаментозно лечение хипофизната функция се изследва по клинични показания.

 Ехокардиография

При пациенти без подлежаща сърдечни заболявания се извършва ехокардиография в началото. При наличие на кардиомиопатия пациентът трябва да бъде насочен към кардиолог за прилагане на адекватно лечение.

 Сънна апнея

Обструктивната сънна апнея е съпътстващо заболяване при акромегалия и се среща при 25-60% от пациентите. Качеството на съня и сънните нарушения при пациенти с акромегалия изискват прецизна оценка и адекватно поведение.

 Колоноскопия

Колоноскопия трябва да бъде извършена поне веднъж в началото при всички пациенти с акромегалия. Пациентите с полипи на дебелото черво трябва да бъдат проследявани според международните препоръки за поведение при рак на дебелото черво (силна препоръка).98-100


 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

През последните години се отбелязва значителен прогрес в развитието на терапевтичните подходи при акромегалия. При правилно лечение, проведено от мултидисциплинарен висококвалифициран екип от специалисти няма причина за очакване на повишена заболеваемост и по-кратка продължителност на живота при пациентите с акромегалия. Въпреки това все още остават нерешени редица въпроси: осигуряването на опитни и висококвалифицирание медицински екипи от специалисти; липса на достатъчен брой анализи, оценяващи отношението цена/ефективност на различните терапевтични възможности за лечение на акромегалията; вероятно комбинираната терапия може да подобри качеството на живот при пациентите с акромегалия, но са необходими повече проучвания по този въпрос.

Тези препоръки схематично са представени на фиг. 1, но изборът на лечение трябва да бъде индивидуализиран , а оценката за ползите и рисковете от даден терапевтичен подход, извършвана от опитни специалисти.

 

 

Фиг. 1. Терапевтична стратегия при акромегалия. Първа линия: хирургична интервенция – силна препоръка; терапия със СРЛ – слаба препоръка. Втора линия: терапия със СРЛ – силна препоръка; проследяване – силна препоръка; повишение на терапевтичната доза – слаба препоръка. Трета линия: проследяване с ядрено-магнитен резонанс – слаба препоръка. Четвърто ниво: лъчетерапия – слаба препоръка; терапия с рegvisomant – слаба препоръка. Пето ниво: проследяване – силна препоръка; повторна хирургична интервенция – силна препоръка. Контролът над заболяването се определя чрез нивата на растежния хормон и IGF-1. IGF-1 – инсулин-подобен растежен фактор 1; СРЛ – соматостатин-рецепторен лиганд; ЯМР – ядрено-магнитен резонанс


        Литература

1. Giustina A, Barkan A, Casanueva FF, Cavagnini F, Frohman L, Ho K, 
Veldhuis J, Wass J, Von
Werder K, Melmed S 2000 Criteria for cure of
acromegaly:a consensus statement. J Clin
Endocrinol Metab 85:526-9

2. Melmed S, Casanueva FF, Cavagnini F, Chanson P, Frohman L,
 Grossman A,Ho K, Kleinberg D,
Lamberts S, Laws E, Lombardi G,
 Vance ML,Werder KV, Wass J, Giustina A 2002 Guidelines for
acromegaly management. J Clin Endocrinol Metab 87:4054-8

3. Melmed S, Casanueva F, Cavagnini F, Chanson P, Frohman LA,
 Gaillard R, Ghigo E, Ho K, Jaquet
P, Kleinberg D, Lamberts S, 
Laws E,Lombardi G,Sheppard MC, Thorner M, Vance ML,Wass
 JA,
Giustina A 2005 Consensus statement: medical 
management of acromegaly. Eur JEndocrinol
153:737-40

4. Giustina A,Casanueva FF, Cavagnini F, Chanson P, Clemmons D
, Frohman LA, Gaillard R, Ho K
Jaquet P, Kleinberg DL, Lamberts
 SW,Lombardi G, Sheppard M, Strasburger CJ, Vance ML, Wass J
A, Melmed S 2003 Diagnosis and treatment of acromegaly 
complications. J Endocrinol Invest 26:1242-7

5. Giustina A, Barkan A, Chanson P, Grossman A, Hoffman A, Ghigo E, Casanueva F, Colao A, Lamberts S, Sheppard M, Melmed S 2008 Guidelines for the treatment of growth hormone excess and growth hormone deficiency in adults. J Endocrinol Invest 31:820-838

6. Funder JW, Carey RM, Fardella C, Gomez-Sanchez CE, Mantero F, Stowasser M, Young WF, Jr., Montori VM 2008 Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 93:3266-81

7. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, Schunemann HJ 2008 GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 336:924-6

8. Melmed S 2006 Medical progress: Acromegaly. N Engl J Med 355:2558-73

9. Colao A, Ferone D, Marzullo P, Lombardi G 2004 Systemic complications of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management. Endocr Rev 25:102-52

10. Dekkers OM, Biermasz NR, Pereira AM, Romijn JA, Vandenbroucke JP 2008 Mortality in acromegaly: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 93:61-7

11. Holdaway IM, Bolland MJ, Gamble GD 2008 A meta-analysis of the effect of lowering serum levels of GH and IGF-I on mortality in acromegaly. Eur J Endocrinol 159:89-95

12. Swearingen B, Barker FG, 2nd, Katznelson L, Biller BM, Grinspoon S, Klibanski A, Moayeri N, Black PM, Zervas NT 1998 Long-term mortality after transsphenoidal surgery and adjunctive therapy for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 83:3419-26

13. Ayuk J, Clayton RN, Holder G, Sheppard MC, Stewart PM, Bates AS 2004 Growth hormone and pituitary radiotherapy, but not serum insulin-like growth factor-I concentrations, predict excess mortality in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 89:1613-7

14. Biermasz NR, Dekker FW, Pereira AM, van Thiel SW, Schutte PJ, van Dulken H, Romijn JA, Roelfsema F 2004 Determinants of survival in treated acromegaly in a single center: predictive value of serial insulin-like growth factor I measurements. J Clin Endocrinol Metab 89:2789-96

15. Kauppinen-Makelin R, Sane T, Reunanen A, Valimaki MJ, Niskanen L, Markkanen H, Loyttyniemi E, Ebeling T, Jaatinen P, Laine H, Nuutila P,Salmela P, Salmi J, Stenman UH, Viikari J, Voutilainen E 2005 A nationwide survey of mortality in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 90:4081-6

16. De P, Rees DA, Davies N, John R, Neal J, Mills RG, Vafidis J, Davies JS, Scanlon MF 2003 Transsphenoidal surgery for acromegaly in wales: results based on stringent criteria of remission. J Clin Endocrinol Metab 88:3567-72

17. Ludecke DK, Abe T 2006 Transsphenoidal microsurgery for newly diagnosed acromegaly: a personal view after more than 1,000 operations.Neuroendocrinology 83:230-9

18. Nomikos P, Buchfelder M, Fahlbusch R 2005 The outcome of surgery in 668 patients with acromegaly using current criteria of biochemical 'cure'. Eur J Endocrinol 152:379-87

19. Kaltsas GA, Isidori AM, Florakis D, Trainer PJ, Camacho-Hubner C, Afshar F, Sabin I, Jenkins JP, Chew SL, Monson JP, Besser GM, Grossman AB 2001 Predictors of the outcome of surgical treatment in acromegaly and the value of the mean growth hormone day curve in assessing postoperative disease activity. J Clin Endocrinol Metab 86:1645-52

20. Shimon I, Cohen ZR, Ram Z, Hadani M 2001 Transsphenoidal surgery for acromegaly: endocrinological follow-up of 98 patients. Neurosurgery 48:1239-43; discussion 1244-5

21. Beauregard C, Truong U, Hardy J, Serri O 2003 Long-term outcome and mortality after transsphenoidal adenomectomy for acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 58:86-91

22. Ahmed E, Stratton P, Adams W 1999 Outcome of transphenoidal surgery for acromegaly and its relationship to surgical experience. Clin Endocrinol (Oxf) 50:561-567

23. Gittoes NJ, Sheppard MC, Johnson AP, Stewart PM 1999 Outcome of surgery for acromegaly--the experience of a dedicated pituitary surgeon. Qjm 92:741-5

24. Bates PR, Carson MN, Trainer PJ, Wass JA 2008 Wide variation in surgical outcomes for acromegaly in the UK. Clin Endocrinol (Oxf) 68:136-42

25. Frank G, Pasquini E 2006 Endoscopic cavernous sinus surgery with special reference to pituitary adenomas. In: Laws ER, Sheehan JP (eds) Pituitary surgery - a modern approach. Karger, Basel, pp 64-82

26. Abbassioun K, Amirjamshidi M, Mehrazin A, Khalatbary I, Keynama M, Bokai H, Abdollahi M 2006 A prospective analysis of 151 cases of patients with acromegaly operated by one neurosurgeon: a follow-up of more than 23 years. Surg Neurol 66:26-31; discussion 31

27. Colao A, Ferone D, Cappabianca P, del Basso De Caro ML, Marzullo P, Monticelli A, Alfieri A, Merola B, Cali A, de Divitiis E, Lombardi G 1997Effect of octreotide pretreatment on surgical 
outcome in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 82:3308-14

28. Losa M, Mortini P, Urbaz L, Ribotto P, Castrignano T, Giovanelli M 2006 Presurgical treatment 
with somatostatin analogs in patients withacromegaly: effects on the remission and complication
 rates. J Neurosurg 104:899-906

29. Plockinger U, Quabbe HJ 2005 Presurgical octreotide treatment in acromegaly: no improvement of final growth hormone (GH) concentration and pituitary function. A long-term case-control study. Acta Neurochir (Wien) 147:485-93; discussion 493

30. Abe T, Ludecke DK 2001 Effects of preoperative octreotide treatment on different subtypes of 90 GH-secreting pituitary adenomas and outcome in one surgical centre. Eur J Endocrinol 145:137-45

31. Ben-Shlomo A, Melmed S 2003 Clinical review 154: The role of pharmacotherapy in perioperative management of patients with acromegaly. JClin Endocrinol Metab 88:963-8

32. Petrossians P, Borges-Martins L, Espinoza C, Daly A, Betea D, Valdes- Socin H, Stevenaert A, Chanson P, Beckers A 2005 Gross total resection or debulking of pituitary adenomas improves hormonal control of acromegaly by somatostatin analogs. Eur J Endocrinol 152:61-6

33. Colao A, Attanasio R, Pivonello R, Cappabianca P, Cavallo LM, Lasio G, Lodrini A, Lombardi G, Cozzi R 2006 Partial surgical removal of growthhormone-secreting pituitary tumors enhances the response to somatostatin analogs in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 91:85-92

34. Karavitaki N, Turner HE, Adams CB, Cudlip S, Byrne JV, Fazal-Sanderson V, Rowlers S, Trainer PJ, Wass JA 2008 Surgical debulking of pituitary macroadenomas causing acromegaly improves control by lanreotide. Clin Endocrinol (Oxf) 68:970-5

35. Hardy J 1973 Transsphenoidal surgery of hypersecreting pituitary tumors. In: Kohler PO, Ross GT (eds) Diagnosis and treatment of pituitary tumors. Exerpta Medica, Amsterdam, pp 179-198

36. Shimon I, Yan X, Taylor JE, Weiss MH, Culler MD, Melmed S 1997 Somatostatin receptor (SSTR) subtype-selective analogues differentiallysuppress in vitro growth hormone and prolactin in human pituitary adenomas. Novel potential therapy for functional pituitary tumors. J Clin Invest 100:2386-92

37. Maiza JC, Vezzosi D, Matta M, Donadille F, Loubes-Lacroix F, Cournot M, Bennet A, Caron P 2007 Long-term (up to 18 years) effects on GH/IGF-1 hypersecretion and tumour size of primary somatostatin analogue (SSTa) therapy in patients with GH-secreting pituitary adenoma responsive to SSTa. Clin Endocrinol (Oxf) 67:282-9

38. Mercado M, Borges F, Bouterfa H, Chang TC, Chervin A, Farrall AJ, Patocs A, Petersenn S, Podoba J, Safari M, Wardlaw J 2007 A prospective, multicentre study to investigate the efficacy, safety and tolerability of octreotide LAR (long-acting repeatable octreotide) in the primary therapy of patients with acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 66:859-68

39. Melmed S, Sternberg R, Cook D, Klibanski A, Chanson P, Bonert V, Vance ML, Rhew D, Kleinberg D, Barkan A 2005 A critical analysis of pituitary tumor shrinkage during primary medical therapy in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 90:4405-10

40. Cozzi R, Montini M, Attanasio R, Albizzi M, Lasio G, Lodrini S, Doneda P, Cortesi L, Pagani G 2006 Primary treatment of acromegaly with octreotide LAR: a long-term (up to nine years) prospective study of its efficacy in the control of disease activity and tumor shrinkage. J Clin Endocrinol Metab 91:1397-403

41. Colao A, Pivonello R, Auriemma RS, Briganti F, Galdiero M, Tortora F, Caranci F, Cirillo S, Lombardi G 2006 Predictors of tumor shrinkage after primary therapy with somatostatin analogs in acromegaly: a prospective study in 99 patients. J Clin Endocrinol Metab 91:2112-8

42. Carlsen SM, Lund-Johansen M, Schreiner T, Aanderud S, Johannesen O, Svartberg J, Cooper JG, Hald JK, Fougner SL, Bollerslev J 2008Preoperative octreotide treatment in newly diagnosed acromegalic patients with macroadenomas increases cure short-term postoperative rates: a prospective, randomized trial. J Clin Endocrinol Metab 93:2984-90

43. Caron P, Bex M, Cullen DR, Feldt-Rasmussen U, Pico Alfonso AM, Pynka S, Racz K, Schopohl J, Tabarin A, Valimaki MJ 2004 One-year follow-up of patients with acromegaly treated with fixed or titrated doses of lanreotide Autogel. Clin Endocrinol (Oxf) 60:734-40

44. Bevan JS 2005 Clinical review: The antitumoral effects of somatostatin analog therapy in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 90:1856-63

45. Murray RD, Melmed S 2008 A critical analysis of clinically available somatostatin analog formulations for therapy of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 93:2957-68

46. Neggers SJ, van Aken MO, de Herder WW, Feelders R A, Janssen JA, Badia X, Webb SM, van der Lely AJ 2008 Quality of life in acromegalic patients during long-term somatostatin analog treatment with and without pegvisomant. J Clin Endocrinol Metab 93:3853-3859

47. Frohman LA, Bonert V 2007 Pituitary tumor enlargement in two patients with acromegaly during pegvisomant therapy. Pituitary 10:283-9

48. Parkinson C, Burman P, Messig M, Trainer PJ 2007 Gender, body weight, disease activity, and previous radiotherapy influence the response to pegvisomant. J Clin Endocrinol Metab 92:190-5

49. Schreiber I, Buchfelder M, Droste M, Forssmann K, Mann K, Saller B, Strasburger CJ 2007 Treatment of acromegaly with the GH receptor antagonist pegvisomant in clinical practice: safety and efficacy evaluation from the German Pegvisomant Observational Study. Eur J Endocrinol 156:75-82

50. Neggers SJ, van Aken MO, Janssen JA, Feelders RA, de Herder WW, van der Lely AJ 2007 Long-term efficacy and safety of combined treatment of somatostatin analogs and pegvisomant in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 92:4598-601

51. Feenstra J, de Herder WW, ten Have SM, van den Beld AW, Feelders RA, Janssen JA, van der Lely AJ 2005 Combined therapy with somatostatin analogues and weekly pegvisomant in active acromegaly. Lancet 365:1644-6

52. Jorgensen JO, Feldt-Rasmussen U, Frystyk J, Chen JW, Kristensen LO, Hagen C, Orskov H 2005 Cotreatment of acromegaly with a somatostatin analog and a growth hormone receptor antagonist. J Clin Endocrinol Metab 90:5627-31

53. Bevan JS, Webster J, Burke CW, Scanlon MF 1992 Dopamine agonists and pituitary tumor shrinkage. Endocr Rev 13:220-40

54. Colao A, Ferone D, Marzullo P, Di Sarno A, Cerbone G, Sarnacchiaro F, Cirillo S, Merola B, Lombardi G 1997 Effect of different dopaminergic agents in the treatment of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 82:518-23

55. Abs R, Verhelst J, Maiter D, Van Acker K, Nobels F, Coolens JL, Mahler C, Beckers A 1998 Cabergoline in the treatment of acromegaly: a study in 64 patients. J Clin Endocrinol Metab 83:374-8

56. Cozzi R, Attanasio R, Barausse M, Dallabonzana D, Orlandi P, Da Re N, Branca V, Oppizzi G, Gelli D 1998 Cabergoline in acromegaly: a renewed role for dopamine agonist treatment? Eur J Endocrinol 139:516-21

57. Wagenaar AH, Harris AG, van der Lely AJ, Lamberts SW 1991 Dynamics of the acute effects of octreotide, bromocriptine and both drugs in combination on growth hormone secretion in acromegaly. Acta Endocrinol (Copenh) 125:637-42

58. Sadoul JL, Thyss A, Freychet P 1992 Invasive mixed growth hormone/prolactin secreting pituitary tumour: complete shrinking by octreotide and bromocriptine, and lack of tumour growth relapse 20 months after octreotide withdrawal. Acta Endocrinol (Copenh) 126:179-83

59. Cremonini N, Graziano E, Chiarini V, Sforza A, Zampa GA 1992 Atypical McCune-Albright syndrome associated with growth hormone-prolactin pituitary adenoma: natural history, long-term follow-up, and SMS 201-995—bromocriptine combined treatment results. J Clin Endocrinol Metab 75:1166-9

60. Marzullo P, Ferone D, Di Somma C, Pivonello R, Filippella M, Lombardi G, Colao A 1999 Efficacy of combined treatment with lanreotide and cabergoline in selected therapy-resistant acromegalic patients. Pituitary 1:115-20

61. Cozzi R, Attanasio R, Lodrini S, Lasio G 2004 Cabergoline addition to depot somatostatin analogues in resistant acromegalic patients: efficacy and lack of predictive value of prolactin status. Clin Endocrinol (Oxf) 61:209-15

62. Selvarajah D, Webster J, Ross R, Newell-Price J 2005 Effectiveness of adding dopamine agonist therapy to long-acting somatostatin analogues in the management of acromegaly. Eur J Endocrinol 152:569-74

63. Kars M, Delgado V, Holman ER, Feelders RA, Smit JW, Romijn JA, Bax JJ, Pereira AM 2008 Aortic valve calcification and mild tricuspid regurgitation but no clinical heart disease after 8 years of dopamine agonist therapy for prolactinoma. J Clin Endocrinol Metab 93:3348-56

64. Vallette S, Serri K, Rivera J, Santagata P, Delorme S, Garfield N, Kahtani N, Beauregard H, 
Aris-Jilwan N, Houde G, Serri O 2008 Long-termcabergoline therapy is not associated with 
valvular heart disease in patients with prolactinomas. Pituitary

65. Webb SM, Badia X 2007 Quality of life in growth hormone deficiency and acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am 36:221-32

66. Maison P, Tropeano AI, Macquin-Mavier I, Giustina A, Chanson P 2007 Impact of somatostatin analogs on the heart in acromegaly: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 92:1743-7

67. Barrande G, Pittino-Lungo M, Coste J, Ponvert D, Bertagna X, Luton JP, Bertherat J 2000 Hormonal and metabolic effects of radiotherapy in acromegaly: long-term results in 128 patients followed in a single center. J Clin Endocrinol Metab 85:3779-85

68. Jenkins PJ, Bates P, Carson MN, Stewart PM, Wass JA 2006 Conventional pituitary irradiation is effective in lowering serum growth hormone and insulin-like growth factor-I in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 91:1239-45

69. Minniti G, Jaffrain-Rea ML, Osti M, Esposito V, Santoro A, Solda F, Gargiulo P, Tamburrano G, Enrici RM 2005 The long-term efficacy of conventional radiotherapy in patients with GH-secreting pituitary adenomas. Clin Endocrinol (Oxf) 62:210-6

70. Attanasio R, Epaminonda P, Motti E, Giugni E, Ventrella L, Cozzi R, Farabola M, Loli P, Beck-Peccoz P, Arosio M 2003 Gamma-knife radiosurgery in acromegaly: a 4-year follow-up study. J Clin Endocrinol Metab 88:3105-12

71. Castinetti F, Taieb D, Kuhn JM, Chanson P, Tamura M, Jaquet P, Conte- Devolx B, Regis J, Dufour H, Brue T 2005 Outcome of gamma kniferadiosurgery in 82 patients with acromegaly: correlation with initial hypersecretion. J Clin Endocrinol Metab 90:4483-8

72. Jezkova J, Marek J, Hana V, Krsek M, Weiss V, Vladyka V, Lisak R, Vymazal J, Pecen L 2006 Gamma knife radiosurgery for acromegaly--long-term experience. Clin Endocrinol (Oxf) 64:588-95

73. Pollock BE, Jacob JT, Brown PD, Nippoldt TB 2007 Radiosurgery of growth hormone-producing pituitary adenomas: factors associated with biochemical remission. J Neurosurg 106:833-8

74. Jagannathan J, Sheehan JP, Pouratian N, Laws ER, Steiner L, Vance ML 2007 Gamma Knife surgery for Cushing's disease. J Neurosurg 106:980-7

75. Mestron A, Webb SM, Astorga R, Benito P, Catala M, Gaztambide S, Gomez JM, Halperin I, Lucas-Morante T, Moreno B, Obiols G, de Pablos P, Paramo C, Pico A, Torres E, Varela C, Vazquez JA, Zamora J, Albareda M, Gilabert M 2004 Epidemiology, clinical characteristics, outcome, morbidity and mortality in acromegaly based on the Spanish Acromegaly Registry (Registro Espanol de Acromegalia, REA). Eur J Endocrinol 151:439-46

76. Minniti G, Traish D, Ashley S, Gonsalves A, Brada M 2005 Risk of second brain tumor after conservative surgery and radiotherapy for pituitary adenoma: update after an additional 10 years. J Clin Endocrinol Metab 90:800-4

77. Erfurth EM, Hagmar L 2005 Cerebrovascular disease in patients with pituitary tumors. Trends Endocrinol Metab 16:334-42

78. Holdaway IM, Rajasoorya RC, Gamble GD 2004 Factors influencing mortality in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 89:667-74

79. Gola M, Bonadonna S, Mazziotti G, Amato G, Giustina A 2006 Resistance to somatostatin analogs in acromegaly: an evolving concept? J Endocrinol Invest 29:86-93

80. Pereira AM, van Thiel SW, Lindner JR, Roelfsema F, van der Wall EE, Morreau H, Smit JW, Romijn JA, Bax JJ 2004 Increased prevalence ofregurgitant valvular heart disease in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 89:71-5

81. Bonadonna S, Mazziotti G, Nuzzo M, Bianchi A, Fusco A, De Marinis L, Giustina A 2005 Increased prevalence of radiological spinal deformities in active acromegaly: a cross-sectional study in postmenopausal women. J Bone Miner Res 20:1837-44

82. Bogazzi F, Battolla L, Spinelli C, Rossi G, Gavioli S, Di Bello V, Cosci C, Sardella C, Volterrani D, Talini E, Pepe P, Falaschi F, Mariani G, Martino E 2007 Risk factors for development of coronary heart disease in patients with acromegaly: a five-year prospective study. J Clin Endocrinol Metab 92:4271-7

83. Bogazzi F, Cosci C, Sardella C, Costa A, Manetti L, Gasperi M, Rossi G, Bartalena L, Martino E 2006 Identification of acromegalic patients at risk of developing colonic adenomas. J Clin Endocrinol Metab 91:1351-6

84. Bex M, Abs R, T'Sjoen G, Mockel J, Velkeniers B, Muermans K, Maiter D 2007 AcroBel the Belgian registry on acromegaly: a survey of the 'real-life' outcome in 418 acromegalic subjects. Eur J Endocrinol 157:399-409

85. Nemes A, Gavaller H, Csajbok E, Julesz J, Forster T, Csanady M 2008 Aortic stiffness is increased in acromegaly--a transthoracic echocardiographic study. Int J Cardiol 124:121-3

86. Coculescu M, Niculescu D, Lichiardopol R, Purice M 2007 Insulin resistance and insulin secretion in non-diabetic acromegalic patients. Exp Clin Endocrinol Diabetes 115:308-16

87. Ronchi CL, Varca V, Beck-Peccoz P, Orsi E, Donadio F, Baccarelli A, Giavoli C, Ferrante E, Lania A, Spada A, Arosio M 2006 Comparison between six-year therapy with long-acting somatostatin analogs and successful surgery in acromegaly: effects on cardiovascular risk factors. J Clin Endocrinol Metab 91:121-8

88. Colao A, Cuocolo A, Marzullo P, Nicolai E, Ferone D, Della Morte AM, Pivonello R, Salvatore M, Lombardi G 2001 Is the acromegaliccardiomyopathy reversible? Effect of 5-year normalization of growth hormone and insulin-like growth factor I levels on cardiac performance. J Clin Endocrinol Metab 86:1551-7

89. Tolis G, Angelopoulos NG, Katounda E, Rombopoulos G, Kaltzidou V, Kaltsas D, Protonotariou A, Lytras A 2006 Medical treatment of acromegaly: comorbidities and their reversibility by somatostatin analogs. Neuroendocrinology 83:249-57

90. Strowski MZ, Parmar RM, Blake AD, Schaeffer JM 2000 Somatostatin inhibits insulin and glucagon secretion via two receptors subtypes: an in vitro study of pancreatic islets from somatostatin receptor 2 knockout mice. Endocrinology 141:111-7

91. Matano Y, Okada T, Suzuki A, Yoneda T, Takeda Y, Mabuchi H 2005 Risk of colorectal neoplasm in patients with acromegaly and its relationship with serum growth hormone levels. Am J Gastroenterol 100:1154-60

92. Arafat AM, Mohlig M, Weickert MO, Perschel FH, Purschwitz J, Spranger J, Strasburger CJ, Schofl C, Pfeiffer AF 2008 Growth hormone response during oral glucose tolerance test: the impact of assay method on the estimation of reference values in patients with acromegaly and in healthy controls, and the role of gender, age, and body mass index. J Clin Endocrinol Metab 93:1254-62

93. Carmichael JD, Bonert VS, Mirocha JM, Melmed S 2008 The utility of oral glucose tolerance testing for diagnosis and assessment of treatment outcomes in 166 patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab

94. Zirkzee EJ, Corssmit EP, Biermasz NR, Brouwer PA, Wiggers-De Bruine FT, Kroft LJ, Van Buchem MA, Roelfsema F, Pereira AM, Smit JW, Romijn JA 2004 Pituitary magnetic resonance imaging is not required in the postoperative follow-up of acromegalic patients with long-term biochemical cure after transsphenoidal surgery. J Clin Endocrinol Metab 89:4320-4

95. Amato G, Mazziotti G, Rotondi M, Iorio S, Doga M, Sorvillo F, Manganella G, Di Salle F, Giustina A, Carella C 2002 Long-term effects of lanreotide SR and octreotide LAR on tumour shrinkage and GH hypersecretion in patients with previously untreated acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 56:65-71

96. Broome DR, Girguis MS, Baron PW, Cottrell AC, Kjellin I, Kirk GA 2007 Gadodiamide-associated nephrogenic systemic fibrosis: why radiologists should be concerned. AJR Am J Roentgenol 188:586-92

97. Vik-Mo EO, Oksnes M, Pedersen PH, Wentzel-Larsen T, Rodahl E, Thorsen F, Schreiner T, Aanderud S, Lund-Johansen M 2007 Gamma knifestereotactic radiosurgery for acromegaly. Eur J Endocrinol 157:255-63

98. Sung JJ, Lau JY, Young GP, Sano Y, Chiu HM, Byeon JS, Yeoh KG, Goh KL, Sollano J, Rerknimitr R, Matsuda T, Wu KC, Ng S, Leung SY, Makharia G, Chong VH, Ho KY, Brooks D, Lieberman DA, Chan FK 2008 Asia Pacific consensus recommendations for colorectal cancer screening. Gut 57:1166-76

99. Van Cutsem EJ, Oliveira J 2008 Colon cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis, adjuvant treatment and follow-up. Ann Oncol 19Suppl 2:ii29-30

100. Levin B, Lieberman DA, McFarland B, Andrews KS, Brooks D, Bond J, Dash C, Giardiello FM, Glick S, Johnson D, Johnson CD, Levin TR, Pickhardt PJ, Rex DK, Smith RA, Thorson A, Winawer SJ 2008 Screening and surveillance for the early detection of colorectal cancer and adenomatous polyps, 2008: a joint guideline from the American Cancer Society, the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer, and the American College of Radiology. Gastroenterology 134:1570-95